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若井, 俊文 ; 鈴木, 聡 ; 斉藤, 博 ; 小林, 隆 ; 金田, 聡 ; 三科, 武
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大澤, まみ ; 松田, 康伸 ; 若井, 俊文 ; 廣瀬, 雄己 ; 永橋, 昌幸 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 藤巻, 隼 ; 窪田, 正幸
概要:
【目的】肝細胞癌（肝がん）は，化学療法の効果が乏しい予後不良な悪性疾患である。本研究では，新規の分子標的薬オーロラキナーゼ阻害剤の肝がんに対する作用機序を解析した。 【方法】肝がん細胞株HepG2にオーロラキナーゼ阻害剤AZD1152を添加
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し，細胞シグナルをウエスタン・ブロットで解析した。また分子標的薬ソラフェニブをAZD1152と併用して，アポトーシス誘導率や細胞増殖を観察した。 【結果】AZD1152単剤は，がん細胞の増殖は抑制するものの，細胞殺傷効果は認められなかった。AZD1152添加後のがん細胞では，ストレスキナーゼERKが著明に活性化しており，ERK阻害剤やソラフェニブを併用するとアポトーシス細胞数がAZD1152単剤に比べ約20倍に増加した（p < 0.01）。 【総括】AZD1152は肝がんに対する殺傷効果が極めて弱く，ERK活性化がその原因であることが示唆された。ソラフェニブはERK阻害作用を有しており，有意にオーロラキナーゼ阻害剤の効果を増強した。<br />Objective: Chemoresistance in hepatocellular carcinoma (HCC) is a critical obstacle for the treatment of the patients with HCC. We addressed whether aurora kinase inhibitor effectively induces the cell death in HCC cells. Methods: Hepatoma HepG2 cells were treated with aurora kinase inhibitor AZD1152 with or without sorafenib for 24-72 hours. Cell signaling was analyzed by Western blotting, cell apoptosis was calculated by annexin V and trypan blue, and cell proliferation was examined by MTT assay. Results: Trypan blue and annexin V assays showed that AZD1152 alone rarely induced cell apoptosis. AZD1152 treatment resulted in the increased level of phosphorylated ERK. Combination treatment with AZD1152 and chemical inhibitor of ERK or sorafenib effectively increased the cell apoptosis in HepG2 cells (p < 0.01). Conclusion: ERK is a critical mediator of drug resistance of AZD1152 in hepatoma cells. Combination treatment with sorafenib and AZD1152 might be an effective tool for treating HCC.
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大澤, まみ ; 松田, 康伸 ; 若井, 俊文 ; 廣瀬, 雄己 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 藤巻, 隼 ; 窪田, 正幸
概要:
近年，アポトーシス細胞が周囲の細胞に生存・増殖を促す「代償性増殖作用」をもつことが明らかとなったが，そのメカニズムについては未だ不明な点が多い。最近の研究報告により，アポトーシスを進行させる因子であるカスパーゼが，ストレスキナーゼJNKやプ
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ロスタグランジンE2を介して，細胞増殖を誘導させる作用を併せ持つことが明らかになった。また酸化ストレスに関与するインターロイキン-11も，代償性増殖に関与する可能性が報告されており，本機構が多彩な因子によって調節されている可能性が推測されている。今後，さらなる研究の発展により，代償性増殖を利用した医療の発展に期待がもたれる。<br />Recent studies have suggested that dying apoptotic cells are involved in various types of extracellular stimuli, termed compensatory proliferation. For example, caspase-9 (Dronc), a type of enzyme which induced cell apoptosis, stimulates JNK or prostaglandin E2, leading to the pronounced cell proliferation. Moreover, interleukin-11, which is produced by reactive oxygen stress, has been also found to be involved in the compensatory proliferation. For more understanding the mechanism of cell death and proliferation, further investigation of the compensatory proliferation is awaited.
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松田, 康伸 ; 若井, 俊文 ; 廣瀬, 雄己 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 大澤, まみ ; 藤巻, 隼 ; 窪田, 正幸
概要:
【目的】非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は，近年急速に増加している原因不明の肝疾患である。本研究では，肝がん治療に有効とされる分子標的薬ラパマイシンの標的シグナルp70S6キナーゼが，NASH肝がんの病態に関与している可能性について検討し
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た。 【方法】根治的外科手術療法を施行したNASH肝がん22例の病変組織に対して，リン酸化型（活性型）p70S6キナーゼの免疫組織化学染色を行い，臨床因子・予後の比較検討を行った。 【結果】NASH肝がん22例中12例（54.5%）がリン酸化型p70S6キナーゼを高発現しており，組織未分化度と相関した（p = 0.047）。リン酸化型P70S6キナーゼ高発現群は，外科切除後３年以内再発率が有意に増加していた（p = 0.045）。 【総括】p70S6キナーゼを高発現しているNASH肝がんは，再発頻度が高い傾向がある。同シグナルを阻害する分子標的薬ラパマイシンは，本疾患の再発防止に有効である可能性が示唆された。<br />Objective: Non-alcoholic steatohepatitis（NASH）is a recently identified liver disease which causes hepatocellular carcinoma（HCC）. In this study, we addressed whether p70S6 kinase（p70S6K）, a main target of the anti-cancer agent rapamycin, is involved in the clinicopathological factors in NASH-related HCC. Methods: HCC tissue samples were obtained from 22 NASH patients with radical surgical treatment. Phosphorylation level of p70S6K was analyzed by immunohistochemical analysis, and the correlation with the clinicopathological factors were examined. Results: Phosphorylated p70S6K was detected in 54.5%（12/22）of NASH-related HCCs. The levels of phosphop70S6K were correlated with histological grade of HCC（p = 0.047）, but not with clinical factors. Phosphorylation of p70S6K was correlated with increased cancer recurrence after 3 years of the treatment（p= 0.045）. Conclusion: Phosphorylation level of p70S6K was correlated with cancer recurrence of NASH-related HCC. Rapamycin might be a useful agent for treating NASH-associated HCC.
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油座, 築 ; 皆川, 昌広 ; 高野, 可赴 ; 三浦, 宏平 ; 滝沢, 一泰 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 小杉, 伸一 ; 若井, 俊文
概要:
症例は64歳女性. 子宮頸癌IIB期の診断で, 術前化学療法後に広汎子宮全摘術を施行された. 術後の化学放射線療法を施行中に腹痛が出現し, 腹部造影CTで絞扼性イレウスと診断し, 緊急手術を施行した. 開腹所見では前回手術の際に露出・遊離さ
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せていた左外腸骨動脈によって小腸が絞扼され壊死に陥っていた. 小腸部分切除術を施行し, 後腹膜で外腸骨動脈を被覆した. 開腹術後の露出した血管を原因としたイレウスの報告は稀であり, 若干の文献的考察を加えて報告する. 「緒言」絞扼性イレウスは種々の原因で起こるが, 術後の露出血管が原因となることは稀である. 今回, 婦人科術後に外腸骨動脈を原因とした絞扼性イレウスの1例を経験したので若干の文献的考察を加えて報告する.
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諸, 和樹 ; 皆川, 昌広 ; 高野, 可赴 ; 滝沢, 一泰 ; 三浦, 宏平 ; 永橋, 昌幸 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 小杉, 伸一 ; 若井, 俊文
概要:
症例は35歳男性. 検診腹部エコーで脾門部に2cm大の腫瘤を指摘された. 2年後検診で腫瘤の増大傾向を認め, 腹部造影CT検査で膵尾部に44mm大の多房性分葉状腫瘤を認めた. 血算・生化学・凝固系, 腫瘍マーカー, 各種ホルモン値は正常範囲
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内であった. SPIO造影MRIを施行したが, 腫瘍より尾側におけるT2強調画像信号低下を確認したのみで, 確定診断を下すことができなかった. 腹腔鏡下膵尾部切除を施行し, 術後病理診断で膵内副脾に生じた類上皮嚢胞と診断された. 診断に苦渋した1例を報告する.
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相馬, 大輝 ; 三浦, 宏平 ; 小林, 隆 ; 石川, 博補 ; 滝沢, 一泰 ; 永橋, 昌幸 ; 坂田, 純 ; 皆川, 昌広 ; 小杉, 伸一 ; 若井, 俊文
概要:
今回, 術前に敗血症を呈した亜急性型劇症肝炎に対し脳死肝移植を施行し救命し得た症例を経験したので文献的考察を加えて報告する. 症例は62歳, 男性. 薬剤性亜急性型劇症肝炎として近医にて加療されるも改善なく, 肝移植目的に当院に転院した.
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転院4日目に脳症の増悪を認め緊急生体肝移植の方針となったが, カテーテル感染による敗血症性ショック, 重度の呼吸不全, 腎不全のため手術を延期し, 保存的に加療を継続した. その後ショックから離脱し, 血液培養の陰性化を確認した. 転院10日目に脳死ドナーが発生したため脳死全肝移植を施行した. 手術直前に採取した血液培養検査が陽性であったため結果的には菌血症状態での肝移植となった. 術後早期より持続的血液濾過透析, エンドトキシン吸着療法を開始し, タクロリムス血中濃度を低値に抑えることで全身状態は比較的速やかに改善した. その後重篤な合併症なく第10病日にICU退室した. 術前に敗血症を呈した症例に対する肝移植の成績は極めて不良であるが, 術後の集中管理により救命し得たので報告する.
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石川, 博補 ; 坂田, 純 ; 廣瀬, 雄己 ; 大橋, 拓 ; 滝沢, 一泰 ; 高野, 可赴 ; 小林, 隆 ; 皆川, 昌広 ; 若井, 俊文
概要:
【目的】手術部位感染(SSI)の発生率, 術前胆汁培養検査の陽性率, 経皮経肝胆道ドレナージ(PTBD)瘻孔部播種の発生率の観点から, 肝外胆管癌における術前胆道ドレナージ法としてPTBDと内視鏡的胆道ドレナージ(EBD)のどちらが優れてい
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るかを明らかにする. 【対象と方法】EBDが導入普及してきた2001年1月以降, 2011年7月までの間に, 術前胆道ドレナージ施行後に当科で根治切除を施行された肝外胆管癌68例を対象とした. PTBDが32例, EBDが36例で施行された. 68例中63例で術前胆汁培養検査が実施された. 【結果】PTBD施行群, EBD施行群のSSI発生率は, 各々59%(19/32例), 61%(22/36例)であり, 両群で有意な差を認めなかった(P>0.999). 術前胆汁培養検査が実施された63例中48例(76%)で合計23種類の細菌が検出された. Streptococcus属が最多で, 次いで, Staphylococcus属, Klebsiella属, Enterococcus属の順であった. 術前胆汁培養検査陽性でSSIを発症した28例中15例(54%)で, 術前胆汁とSSI発生部位の両者で少なくとも1種類の共通の細菌が検出された. PTBD施行群31例中22例(71%), EBD施行群32例中26例(81%)で術前胆汁培養検査が陽性であった(P=0.387). EBD施行群ではPTBD施行群と比較して, 口腔内や上部消化管常在のStreptococcus属の検出頻度が高かった(P=0.003). PTBD施行群32例中2例(6%)でPTBDの瘻孔部播種を認めた. いずれの症例も播種巣と原発巣とを同時に切除したが早期に再発をきたした. 【結論】肝外胆管癌において, SSIの発生率や術前胆汁細菌培養検査の陽性率の観点からは, PTBD施行群とEBD施行群とで術前胆道ドレナージ法としての優劣は認められなかった. 一方, PTBDの瘻孔部播種の発生は決してまれではなく, 腫瘍学的な観点からは, 肝外胆管癌に対する術前胆道ドレナージ法はEBDの方が優れている.
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皆川, 昌広 ; 仲野, 哲矢 ; 廣瀬, 雄己 ; 石川, 博補 ; 滝沢, 一泰 ; 新田, 正和 ; 高野, 可赴 ; 坂田, 純 ; 小林, 隆 ; 若井, 俊文
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仲野, 哲矢 ; 皆川, 昌広 ; 坂田, 純 ; 高野, 可赴 ; 新田, 正和 ; 滝沢, 一泰 ; 小林, 隆 ; 若井, 俊文
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