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学位論文(リポジトリ) |
学位
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須藤, 翔
概要:
【目的】酸化ストレス応答において重要な転写因子であるnuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）は，NAD(P)H: quinone oxidoreductase-1（NQO1）を活性化
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し，細胞を酸化ストレスや発癌から防御している．乳癌，大腸癌，肺癌，肝細胞癌，膵臓癌における変異NQO1発現に関する報告が散見されるが，肝内胆管癌におけるNrf2およびNQO1発現と術後成績との関連は未解明である．本研究の目的は，肝内胆管癌におけるNrf2およびNQO1発現を検討し，これら転写因子の発現が予後に与える影響を明らかにすることである．【対象と方法】1992年1月から2012年10月までに当科で根治切除が施行された肝内胆管癌43例を対象とし，Nrf2およびNQO1発現を免疫組織化学にて検討した．非腫瘍性肝内胆管上皮細胞をコントロールとして，腫瘍細胞のNrf2およびNQO1発現を発現陽性と発現欠失とに分類した．NQO1発現欠失例は，同一標本内の非腫瘍性肝内胆管上皮細胞はNQO1発現陽性を示すが，腫瘍細胞はNQO1発現が欠失した“NQO1発現陰性化”群，非腫瘍性肝内胆管上皮細胞がNQO1遺伝子多型によりNQO1発現欠失を示す“Polymorphism”群の2群に分類した．13種類の臨床病理学的因子に関して単変量（log-rank検定），多変量解析（Cox比例ハザードモデル）を用いて生存解析を行った．経過観察期間中央値は45か月であった．【結果】Nrf2およびNQO1発現：Nrf2発現陽性は31例，発現欠失は12例であり，NQO1発現陽性は28例，発現欠失は15例であった．Nrf2発現とNQO1発現との間に優位な関連を認めた（P=0.012）．NQO1発現様式と腫瘍の組織分化度に関しては，NQO1発現欠失を示す頻度は高分化型で10%（10例中1例），中～低分化型では42%（33例中14例）であった．術後成績：全症例の累積3年生存率は44%，生存期間中央値は22か月であった．NQO1発現欠失群（累積3年生存率13%，生存期間中央値18か月）は発現陽性群（累積3年生存率60%，生存期間中央値66か月）と比較して術後成績は有意に不良であった（P=0.009）．Nrf2発現と術後成績に有意な関連は認められなかった（P=0.172）．多変量解析では，リンパ節転移（P=0.003），遠隔転移（P=0.007）およびNQO1発現欠失(P<0.001)が独立した予後不良因子であった．NQO1遺伝子多型およびNQO1発現陰性化：NQO1発現欠失15例中，Polymorphism群は10例，NQO1発現陰性化群は5例であり，肝内胆管癌切除例において，NQO1遺伝子多型によりNQO1発現欠失を示す頻度は23%（43例中10例）であった．NQO1発現陰性化群が最も術後成績不良（累積3年生存率0%，生存期間中央値18か月）であり，Polymorphism群は累積3年生存率30%，生存期間中央値15か月，NQO1発現陽性群が最も術後成績良好（累積3年生存率60%，生存期間中央値66か月）であった（P=0.029）．【結論】NQO1発現欠失は，肝内胆管癌における独立した予後不良因子である．NQO1発現欠失例には，遺伝子多型によりNQO1発現が欠失した症例と，NQO1発現陰性化症例が含まれ，NQO1発現陰性化群の予後はより不良である．<br />学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4363号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第776号. 学位授与年月日: 平成29年9月20日<br />新潟医学会雑誌. 2014, 128(12), 660-670.<br />新大院博（医）甲第776号
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論文(リポジトリ) |
論文(リポジトリ)
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佐藤, 洋 ; 若井, 俊文
概要:
【緒言】 大腸癌化学療法の進歩は著しく, 切除不能・再発大腸癌の生存期間は2年を超えている. 大腸癌領域では, KRAS遺伝子測定が抗epidermal growth factor reseptor(EGFR)抗体薬の治療効果予測因子として
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その地位を確立している. しかし, KRAS遺伝子野生型であっても奏効率の上乗せは10-30%にすぎず, KRAS遺伝子を介さない別経路の存在が注目されている. NAD (P) H : quinone oxidoreductase 1(NQO1)は, 抗癌剤や放射線照射耐性に関与する抗酸化ストレス蛋白として知られているが, 大腸癌におけるKRAS遺伝子変異, 予後との関連は明らかになっていない. 本研究の目的は, KRAS遺伝子野生型および変異型切除不能・再発大腸癌におけるNQO1発現が予後に関与するかを検証することである. 【方法】 2007年3月から2013年1月までに当科でKRAS遺伝子野生型および変異型切除不能・再発大腸癌に対して治療を行った51例を対象とした. 対象症例の大腸癌原発巣標本において, NQO1モノクローナル抗体を用いた免疫組織化学検査を行い, NQO1の発現を解析した. NQO1の発現を陽性および陰性の2群に分類し, 臨床病理学的特徴および予後を統計学的に検討した. 【結果】 男性29例, 女性22例で年齢中央値は62歳(範囲 : 17-79歳), KRAS遺伝子野生型は33例(64.7%), 変異型は18例(35.3%)であった. NQO1発現陽性群が40例(78.4%), 陰性群が11例(21.6%)であった. NQO1発現陽性群, 陰性群の間で臨床病理学的因子に有意差はみられなかった. 生存期間の検討では, NQO1発現陽性群と陰性群, KRAS遺伝子野生型と変異型の間で有意差は認められなかった(P=0.453, P=0.089). しかし, NQO1発現解析, KRAS遺伝子変異検査の両者を組み合わせることによって, 生存期間が有意に層別化された(P=0.049). KRAS野生型かつNQO1発現陰性群の生存期間中央値(MST)は46か月であり, KRAS変異型かつNQO1発現陽性群の21か月(P=0.042), KRAS変異型かつNQO1発現陰性群の15か月(P=0.007)と比較して有意に予後良好であった. KRAS遺伝子野生型に限ると, NQO1発現陰性群のMSTは46か月, NQO1発現陽性群のMSTは26か月であり, NQO1発現陰性群の予後が良好な傾向を示した(P=0.074). 【結論】 NQO1発現解析とKRAS遺伝子変異検査の両者を行うことにより, 切除不能・再発大腸癌の予後が有意に層別化される.
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論文(リポジトリ) |
論文(リポジトリ)
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須藤, 翔 ; 若井, 俊文
概要:
【目的】酸化ストレス応答において重要な転写因子であるnuclear factor erythroid 2-related factor 2(Nrf2)は, NAD(P)H: quinone oxidoreductase-1(NQO1)を活性
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化し, 細胞を酸化ストレスや発癌から防御している. 乳癌, 大腸癌, 肺癌, 肝細胞癌, 膵臓癌における変異NQO1発現に関する報告が散見されるが, 肝内胆管癌におけるNrf2およびNQO1発現と術後成績との関連は未解明である. 本研究の目的は, 肝内胆管癌におけるNrf2およびNQO1発現を検討し, これら転写因子の発現が予後に与える影響を明らかにすることである. 【対象と方法】1992年1月から2012年10月までに当科で根治切除が施行された肝内胆管癌43例を対象とし, Nrf2およびNQO1発現を免疫組織化学にて検討した. 非腫瘍性肝内胆管上皮細胞をコントロールとして, 腫瘍細胞のNrf2およびNQO1発現を発現陽性と発現欠失とに分類した. NQO1発現欠失例は, 同一標本内の非腫瘍性肝内胆管上皮細胞はNQO1発現陽性を示すが, 腫瘍細胞はNQO1発現が欠失した"NQO1発現陰性化"群, 非腫瘍性肝内胆管上皮細胞がNQO1遺伝子多型によりNQO1発現欠失を示す"Polymorphism"群の2群に分類した. 13種類の臨床病理学的因子に関して単変量(log-rank検定), 多変量解析(Cox比例ハザードモデル)を用いて生存解析を行った. 経過観察期間中央値は45か月であった. 【結果】Nrf2およびNQO1発現:Nrf2発現陽性は31例, 発現欠失は12例であり, NQO1発現陽性は28例, 発現欠失は15例であった. Nrf2発現とNQO1発現との間に有意な関連を認めた(P=0.012). NQO1発現様式と腫瘍の組織分化度に関しては, NQO1発現欠失を示す頻度は高分化型で10%(10例中1例), 中～低分化型では42%(33例中14例)であった. 術後成績:全症例の累積3年生存率は44%, 生存期間中央値は22か月であった. NQO1発現欠失群(累積3年生存率13%, 生存期間中央値18か月)は発現陽性群(累積3年生存率60%, 生存期間中央値66か月)と比較して術後成績は有意に不良であった(P=0.009). Nrf2発現と術後成績に有意な関連は認められなかった(P=0.172). 多変量解析では, リンパ節転移(P=0.003), 遠隔転移(P=0.007)およびNQO1発現欠失(P<0.001)が独立した予後不良因子であった. NQO1遺伝子多型およびNQO1発現陰性化:NQO1発現欠失15例中, Polymorphism群は10例, NQO1発現陰性化群は5例であり, 肝内胆管癌切除例において, NQO1遺伝子多型によりNQO1発現欠失を示す頻度は23%(43例中10例)であった. NQO1発現陰性化群が最も術後成績不良(累積3年生存率0%, 生存期間中央値18か月)であり, Polymorphism群は累積3年生存率30%, 生存期間中央値15か月, NQO1発現陽性群が最も術後成績良好(累積3年生存率60%, 生存期間中央値66か月)であった(P=0.029). 【結論】NQO1発現欠失は, 肝内胆管癌における独立した予後不良因子である. NQO1発現欠失例には, 遺伝子多型によりNQO1発現が欠失した症例と, NQO1発現陰性化症例が含まれ, NQO1発現陰性化群の予後はより不良である.
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学位論文(リポジトリ) |
学位
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佐藤, 洋
概要:
【緒言】大腸癌化学療法の進歩は著しく，切除不能・再発大腸癌の生存期間は 2年を超えている．大腸癌領域では，KRAS遺伝子測定が抗epidermal growth factor reseptor (EGFR)抗体薬の治療効果予測囚子としてその
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地位を確立している ．しかし，KRAS遺伝子野生型であっても奏効率の上乗せは 10-30%にすぎず，KRAS遺伝子を介さない別経路の存在が注目されている ．NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQOl) は，抗癌剤や放射線照射耐性に関与する抗酸化ストレス蛋白として知られているが，大腸癌におけるKRAS遺伝子変異，予後との関連は明らかになっていない．本研究の目的は，KRAS遺伝子野生型および変異型切除不能・再発大腸癌における NQOl発現が予後に関与するかを検証することである ．【方法】2007年3月から2013年1月までに当科でKRAS遺伝子野生型および変異型切除不能・再発大腸癌に対して治療を行った51例を対象とした．対象症例の大腸癌原発巣標本において，NQOlモノ クローナル抗体を用いた免疫組織化学検査を行い，NQOlの発現を解析した．NQOlの発現を陽性および陰性の2群に分類し，臨床病理学的特徴および予後を統計学的に検討した．【結果】男性29例，女性22例で年齢中央値は62歳（範囲 ：17-79歳）， KRAS遺伝子野生型は 33例 (64.7%),変異型は 18例 (35.3%)であった.NQOl発現陽性群が 40例 (78.4%),陰性群が 11例 (21.6%)であった.NQOl発現陽性群，陰性群の間で臨床病理学的囚子に有意差はみられなかった.生存期間の検討では，NQOl発現陽性群と陰性群，KRAS追伝子野生型と変異型の間で有意差は認められなかった (P=0.453, P=0.089). しかし，NQOl発現解析，KRAS遺伝子変異検査の両者を組み合わせることによって，生存期間が有意に層別化された(P = 0.049).KRAS野生型かつ NQOl発現陰性群の生存期間中央値 (MST) は46か月であり，KRAS変異型かつNQOl発現陽性群の 21か月 (P=0.042), KRAS変異型かつNQOl発現陰性群の15か月(P= 0.007)と比較して有意に予後良好であった.KRAS遺伝子野生型に限ると，NQOl発現陰性群のMSTは46か月，NQOl発現陽性群の MSTは26か月であり，NQOl発現陰性群の予後が良好な傾向を示した (P= 0.074).【結論】NQOl発現解析とKRAS遺伝子変異検査の両者を行うことにより，切除不能 ・再発大腸癌の予後が有意に層別化される．<br />学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 乙第2233号. 学位記番号: 新大博（医）乙第1805号. 学位授与年月日: 平成31年3月15日<br />新潟医学会雑誌. 2015, 129(6), 300-308.<br />新大博（医）乙第1805号
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